医药代表之家

　　如果谈及人类现代制药发展史，就不得不谈及胰岛素，而第一支胰岛素就是礼来开发上市的。早在一战期间，礼来就开始布局生物药开发，并建立了生物化学研究实验室，1919年，生物化学家GeorgeHenryAlexanderClowes成为了该实验室的牵头人。就在Clowes掌管礼来生物化学实验室的第三年，加拿大多伦多大学的科学家首次分离出胰岛素。Clowes从这项诺奖级发现从看到了巨大的商机，于是积极与该大学的科学家合作，并获得生产许可，1923年，礼来的提取胰岛素Iletin开始上市销售。

　　胰岛素的面世让糖尿病不再是“绝症”，数百万绝望的糖尿病患者获益，而礼来也在胰岛素产品的助力下，1926年的销售额就达到900多万美元。

　　发展史，靠抗生素走向巅峰

　　始于1876年

　　19世纪中后期，美国南北战争结束后，38岁的退役军人EliLilly上校回到印第安纳州，并在印第安纳波利斯的西珍珠街租下一栋砖房小楼开始生产药品，礼来的历史篇章于1876年正式开启。在成立之初，礼来的运营资金只有1400美元，员工也只有3人，其中一个还包括他14岁的儿子JosiahKirbyLillySr。

　　EliLilly上校创办礼来公司的初衷是对当时药品质量的不满，在那个神药漫天飞，专利药遍地跑的时代，礼来是为数不多坚持发展高质量药物的公司。最初，礼来专注于开发需要医生处方的药品，陆续推出了治疗疟疾的奎宁和治疗梅毒及某些类型风湿病和皮肤病的SuccusAlteran等产品。因药物品质高，礼来声名远扬，业务和业绩蓬勃发展。至1889年Lilly上校去世时，公司已拥有100多名员工，年销售额也达到了30万美元。

　　这一年礼来上校去世，上校的儿子Josiah继承了礼来。

　　礼来这个时间段的产品是治疗疟疾的“奎宁”，以及治疗梅毒及风湿病和皮肤病(湿疹和牛皮癣)。

　　对礼来贡献重大的是礼来家族第三代“小礼来”。他1907年从费城学院药学毕业，成为礼来经济部门负责人。他是一个超强实用主义者，痴迷于提高产量、提高效率、降低成本。他为工厂的机器车间开发了一种新零件，使灌装机可以根据瓶子形状、大小进行调整，当年节省了7500美元。他又发现公司的标准木桶会吸收酒精原料，改用铜皮内衬桶后，每年又节省15000美元。

　　他还引入“泰勒制”企业效率管理方法，对礼来进行标准化管理。小礼来为药片加上了明胶涂层、水果调味剂，造出了糖衣药丸。1913年，小礼来还建设了新胶囊工厂。这个工厂每日能生产250万粒胶囊，被誉为“世界上最大的胶囊工厂”。

　　1913年礼来生物实验室落成，Josiah对研发给予前所未有重视和制度上保障。Josiah还设立了基金，用于聘请外部专家对公司进行优化咨询，充分应用外脑提升能力。

　　1920年代，小礼来引入“直线生产”新概念，通过改造生产线让原材料从设施的一端进入，成品从另一端出来，它被称为“美国制药业最复杂的生产系统”。

　　1921年，多伦多大学三位科学家麦克劳德、班廷和贝斯特，从狗的胰脏中提取出胰岛素。1922年在小礼来提议和敦促下，礼来与多伦多大学就胰岛素商业化签订了合作协议。

　　多伦多大学给予礼来一年多时间“垄断期”，然后允许其余企业生产、出售胰岛素。礼来并没有把这个产品当做终点，而是对胰岛素进行了持续提纯和优化，对糖尿病不遗余力研发投入。直到1975年，礼来的胰岛素仍占据全美国市场份额的四分之三。

　　1928年，礼来与哈佛大学2名科学家米诺特和墨菲合作推出了用于治疗恶性贫血和血液性疾病的“肝脏提取物343号”。1930年又与罗彻斯特大学科学家惠普尔合作推出了“肝脏提取物55号”，这三位科学家也因此斩获诺贝尔奖。

　　1932年，Josiah卸任总裁职务后，他的儿子JosiahK.LillyJr成为继任者，此时的礼来已经是年销售额达1300万美元的制药公司。JosiahK.LillyJr上任以后，礼来的业务继续保持高速发展，20世纪30年代，礼来开始生产硫柳汞钠(杀菌剂)，这种药物后来成为二战时期美军的标配。

　　而真正让礼来走向“巅峰”的是二战时期的抗生素类产品。20世纪40年代，礼来率先实现了青霉素的量产，是当时最大的青霉素供应商之一。二战期间，该公司积极地为盟军供应药品和战争必需品，企业规模进一步扩大。在JosiahK.LillyJr担任礼来公司总裁的16年间，礼来的销售额从1300万美元增加到1.15亿美元，员工规模从1675人增加到6912人。

　　二战之后，各国政府放开青霉素的管控，并逐渐开始民用。礼来、辉瑞和施贵宝等公司随后大批量生产青霉素。不过由于青霉素没有专利，为了防止坐吃山空，礼来在20世纪50年代推出了强效抗生素——万古霉素，至今它仍是某些耐药菌的最后一道防线。同时，礼来又推出了广谱抗生素“红霉素”，为青霉素过敏患者带来了希望。60年代，礼来又研发出新一类口服和注射用抗生素“头孢菌素”，并实现了此类产品的大规模生产，其中包括Keflex(头孢氨苄)和Kefzol(头孢唑林)等。70年代，礼来拥有了二代头孢菌素Cefaclor(希刻劳)，这款药随后成为最畅销的口服抗生素。

　　除抗生素外，礼来同期还推出了炎症药物Haldrone(帕拉米松，1961)、抑郁症药物Aventyl(去甲替林，1964)、高血压药物环噻嗪(Fluidil，1963)、抗癌药长春碱(Velban，1965)、心血管药物Dobutrex(1970)等多款产品。

　　1952年，礼来在美国挂牌上市，至此完成了从一个家族企业到社会化企业的转变，外部职业经理人尤金·比斯利成为公司首任外姓总裁，让公司治理进入新阶段。Lilly家族从台前的淡出，并没有影响公司的向前发展。

　　1957年推出的阿片类镇痛药Darvon(丙氧酚)虽然有成瘾性，饱受争议，但收入不菲。

　　1960年，推出低血糖急救药物胰高血糖素(Glucagon)。

　　1961年，推出炎症药物Haldrone(帕拉米松)。

　　1963年，高血压药物环噻嗪(Fluidil)。

　　1964年，抑郁症药物Aventyl (去甲替林)。

　　1965年，抗癌药长春碱(Velban)。

　　1970年，心血管药物Dobutrex。

　　1971年，口服和注射用抗生素头孢菌素包括头孢氨苄 (Keflex)。

　　1979年，头孢克洛(Ceclor、希刻劳)，其中希刻劳在后来成为礼来最畅销的口服抗生素。

　　1982年，礼来的全球首个利用DNA重组技术生产的药物人源胰岛素Humulin(优泌林)上市，礼来再次领先世界，成为首个销售第二代胰岛素的公司。礼来不但是第一个推出胰岛素的公司，还是第一个推出第二代和第三代胰岛素的公司，因此在2000年以前，礼来在胰岛素市场拥有绝对的统治力，在很长一段时期内，礼来的胰岛素在美国的市场占有率高达90%。

　　1986年，礼来的抑郁症药物百忧解(氟西汀，fluoxetine)更是成为公司史上第一款重磅炸弹，90年代中期跻身全球最畅销三大药物之一，年销售额超过20亿美元，是抗抑郁药领域的革命性突破。

　　1996年，礼来推出精神领域药物Zyprexa(奥氮平，再普乐)，以及糖尿病药物胰岛素类似物赖脯胰岛素(Humalog)，以及肿瘤药物Gemzar(吉西他滨)。

　　1997年，骨质疏松症药物Evista(雷洛昔芬)。

　　1999年，糖尿病药物胰岛素类似物Actos(吡格列酮)。

　　2002年，多动症药物Strattera(托莫西汀)、及2003年的Cialis(他达拉非)，以及骨质疏松症药物Forteo(特立帕肽)。

　　2004年，肿瘤药物Cymbalta(度洛西汀)，以及Alimta(培美曲塞)。

　　2009年，和Incyte合作开发JAK1和JAK2抑制剂baricitinib。

　　2011年，礼来和勃林格殷格翰宣布在糖尿病领域合作开发数种降糖药物，并将galcanezumab授权给Arteaus Therapeutics公司进行相关开发。但在2014年又回购了开发权利。

　　2014年，与勃林格殷格翰合作的SGLT-2抑制剂Jardiance(恩格列净)上市，以及VEGFR2单抗Cyramza(雷莫西尤单抗)、GLP-1受体激动剂度拉糖肽上市。

　　2015年，EGFR单抗Portrazza (奈妥木单抗)，并与信达签署协议，共同在中国开发PD1信迪利单抗。

　　2016年，IL-17A单抗Taltz(依奇珠单抗)。

　　2017年，CDK4/6抑制剂Verzenio(阿贝西利)上市，以及与Incyte合作的Olumiant (巴瑞替尼)上市。

　　2018年，偏头痛药物Emgality(galcanezumab)上市。

　　2019年，Reyvow(拉米地坦)。

　　2023年，GIP/GLP-1双靶点激动剂tirzepatide(替尔泊肽)，以及宣布停止其阿尔茨海默病药物“Solanezumab”开发，以及阿尔茨海默症的Leqembi上市，以及阿尔茨海默症的另一款 donanemab达到了试验的所有目标。

　　礼来的现在和未来

　　2010年之后，礼来的奥氮平、吡格列酮、赖脯胰岛素、培美曲塞等重磅炸弹都面临专利悬崖危机，销售额在2011年后出现了下滑。应对专利悬崖，药企通常选择联合开发或收购研发公司为主流做法，比如施贵宝收购新基，武田兼并夏尔等。但是，礼来却是少数几家从未与另一大药企进行过大规模合并的公司。由于采取“不合并”策略，近20年，礼来发起的并购交易总金额未超过300亿美元。礼来高层认为，鲜有证据表明大规模的合并可以为股东创造价值，相反，因并购引来的内部干扰将超过其节省成本的收益。

　　虽然礼来在“不合并”主张下，销售额得以持续增长，但2018年的总资产只有440亿美元。这种“不合并”战略并不符合时代的发展。

　　另外，礼来还面临着一些诉讼，旗下奥氮平因未明确告知消费者的用药风险，被8000名患者告上法庭。虽然礼来一再坚称没有科学证据证明奥氮平与糖尿病之间具有必然联系。最终，礼来还是支付了6.9亿美元，用于该药物引起的庭外和解。

　　经历了奥氮平风波后，礼来又陷入了糖尿病治疗药物“艾可拓”的安全质疑漩涡。“艾可拓”通用名为盐酸吡格列酮，1999年由武田和礼来联合销售。2014年，因被指控隐瞒“艾可拓”的致癌风险，美国联邦法院陪审团对武田制药做出60亿美元判罚。作为合作推广方，礼来以第二被告身份，同时被处以30亿美元罚金。

　　礼来一方面在疲于应付各国政府的监管处罚，另一方面还要面对多款自研重磅产品的专利悬崖，再加上礼来在阿尔茨海默病领域的多次碰壁。终于礼来高层意识到问题的严重性，以霹雳手段，通过裁员和并购展开自救。

　　除了通过裁员削减人力资源开支外，礼来重组机构，将数十亿美元的资源配置到回报率更高的动物健康和肿瘤领域，并关闭了一些效率低下的试验室和生产基地。更为重要的是，为了尽快获得具有潜力的药品管线和技术，它不仅多方寻求合宜的合作模式。

　　2022年10月18日，礼来与Akouos共同宣布，二者达成最终并购协议。

　　Akouos是一家创立于2016年的精准遗传医学公司，致力于为全球致残性听力损失患者开发基因疗法，以恢复、改善和保持高敏锐度的生理听力。该公司的精准遗传医学平台结合了专有的腺相关病毒(AAV)载体库和新颖的递送方法，专注于开发治疗感音神经性听力损失的精准疗法。

　　2022年礼来宣布成立基因医学研究所，并投资约7亿美元在波士顿海港建设。

　　2024年1月9日，全球制药巨头礼来在官微发布消息称，Huzur Devletsah成为礼来中国新任总裁兼总经理，并成为礼来中国的首位女性掌门人。

　　礼来中国迎来新任总裁兼总经理Huzur Devletsah。

　　纵观礼来百年的发展史，它不仅保持着自主创新的动力，也积极寻求与外部的合作，在永不落幕的医药领域维持强大的竞争力以及高度的创新力。期待礼来在药物研发领域，不断创造一个又一个里程碑!

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